干细胞在肝病治疗中的应用
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肝细胞移植与生物人工肝在治疗急慢性肝病中正展示了其诱人的前景,而肝细胞来源的缺乏和体内外肝细胞功能难以长期维持制约着其临床应用,具有无限增殖和自我更新特性的干细胞为解决这一问题带来希望。然而,由于存在上述许多尚未解决的问题,目前有关干细胞治疗肝病的研究,大多仍停留在动物实验水平。
现阶段受益于干细胞为基础的肝病治疗,首当其冲的应是肝脏基因表达或蛋白分泌异常的疾病,这些疾病包括遗传疾病、代谢缺陷性疾病、凝血障碍疾病等。胎肝细胞和胎肝中存在的肝祖细胞相对于原代肝细胞具有更强的体外和体内增殖活性,移植入受伤的肝脏中,对改善肝功能情况、减少动物死亡率发挥着明显的优势[14],然而因为严重的伦理学问题,许多国家已经明文禁止该项实验的继续进行。
骨髓间充质干细胞包含着多潜能成体祖细胞和内皮干细胞,骨髓来源的细胞能否与如何在肝再生中发挥作用,至今没有定论。早期直接将未分选的骨髓注入动物的肝中可改善实验动物的存活率[5],但存在着许多未知和危险的因素,且机制至今未完全明了。国外学者新近完成的关于骨髓来源的细胞应用于慢性肝脏疾病的临床实验表明此种治疗方法的确能够改善部分病人的肝功能[15,16],但要确认这种疗效需要更为精密和大量的数据支持。鉴于肝脏是胎儿期的造血源,造血干细胞可能在成人器官中也同样具有生成肝实质细胞的能力,但有学者[17]对以往关于造血干细胞在肝脏中产生肝细胞的能力进行了系统回顾,结论是在生理和病理的情况下,造血干细胞不能转分化为肝细胞,对肝细胞的形成无贡献,但也有相反的结论。
最近的研究[18]提示骨髓来源的间充质干细胞具有潜在的治疗肝纤维化进程的作用,并通过实验证明了其机制,即减少胶原的沉积和向肝细胞的分化。另外也有研究[19]提示骨髓来源的间充质干细胞分泌的分子可能通过调节机体的免疫功能从而促进急性肝衰竭动物的恢复。而骨髓来源的细胞对肝细胞的形成的作用是转分化、融合、基因转移,还是存在于骨髓里多潜能祖细胞的作用没有统一的意见。这些没有定论的结果和理论带来了希望的同时,也提示了骨髓来源的细胞进入肝病临床应用还有漫长的路要走。
来源于脂肪、脐带血、羊水等组织的间充质干细胞向肝细胞诱导分化的报道给肝脏疾病的干细胞治疗带来新的细胞来源,取材方便以及可能的个性化治疗可能吸引更多的研究工作,但目前其仍然处于探索阶段,尚缺乏治疗肝脏疾病的动物实验和临床实验报道。
未诱导分化完全的ESc移植入肝脏容易导致畸胎瘤,而且目前尚缺乏统一而高效的ESc向肝细胞定向诱导分化手段,这些因素导致ESc在肝脏疾病的应用研究受限。但最新的研究为这一领域带来一丝曙光,有学者将ESc经过一定诱导分化,再与肝非实质细胞进一步共培养,经过白蛋白启动子驱动荧光蛋白表达并进行富集,将种入该细胞的肝支持设备整体移植入受损的肝脏组织中,明显改善了肝衰竭鼠的存活率[11]。另有报道[20]将能够在甲胎蛋白启动子作用下表达Hyg/EGFP的转基因ESc经过一定的诱导,分化成表达甲胎蛋白的内胚叶细胞并移植入肝衰竭鼠,可以明显改善这些动物的短期存活率。但在肝损伤因素撤除后,受体肝内几乎见不到移植的细胞,移植后2月在脾脏见到畸胎瘤。这些研究证实了ESc潜在的治疗肝病的临床前景,但其远期疗效和致瘤性尚未得到解决。




